Mohadeseh Aghasi a, Mahdieh Golzarand b, *, Sakineh Shab-Bidar a, Azadeh Aminianfar a, Mahsa Omidian b, Fatemeh Taheri a
a Department of Community Nutrition, School of Nutritional Sciences and Dietetics, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran
b Department of Clinical Nutrition, School of Nutritional Sciences and Dietetics, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran
*Autore corrispondente. Department of Clinical Nutrition, School of Nutritional Sciences and Dietetics, Tehran University of Medical Sciences, No 44, Hojatdoost St., Naderi St., Keshavarz Blvd., P.O.Box:19395-4763, Tehran, Iran. Fax: +98 21 88 955979.
E-mail address: mahdieh_golzarand@yahoo.com (M. Golzarand)
Informazioni sull’articolo
Ricevuto il 29 Marzo 2018
Accettato il 24 Aprile 2018
- Meta-analisi sul consumo di latticini ed acne
- Meta-analisi sul consumo di latte ed acne
- Meta-analisi sul consumo di yogurt/formaggio ed acne
Discussione
Conclusioni
Dichiarazione di paternità
Finanziamenti
Conflitti d’interesse
Riferimenti
Parole chiave: acne, latte, latticini, meta-analisi, yogurt
Sommario
Contesto e obiettivi: in passato, sono stati condotti alcuni studi osservazionali sulla correlazione tra il consumo di latte e latticini e il rischio d’insorgenza dell’acne; tuttavia, i risultati ottenuti apparivano contrastanti. Questo studio prevede una meta-analisi e un’analisi dose-risposta ed è progettato per valutare la correlazione tra il consumo di latte e latticini e lo sviluppo dell’acne.
Materiali e metodi: i dati dello studio sono stati cercati e raccolti dai database Pubmed/Medline, Scopus, Web of Science ed Embase. Da questi abbiamo estratto progettazione dello studio, sesso, età, esposizione (ad es., latte, yogurt, formaggio), metodo di valutazione della dieta, constatazione della comparsa dell’acne, dimensione totale del campione, numero totale di soggetti e di casi in ciascuna categoria di esposizione al consumo, OR, RR e PR con 95 % IC per ciascuna categoria di esposizione e variabili corrette.
Risultati: la categoria di consumo più elevato, se confrontata con quello più basso, di latticini (OR: 2.61, IC 95%: 1.20-5.67), di latte totale (OR: 1.48, IC 95%: 1.31-1.66), di latte magro (OR: 1.25, 95% IC: da 1.10 a 1.43) e di latte scremato (OR: 1.82, IC 95%: da 1.34 a 2.47) era significativamente correlata alla comparsa di acne. I risultati dell’analisi dose-risposta hanno rivelato una correlazione lineare significativa tra il consumo di latticini, di latte intero e di latte scremato e il rischio di acne e una correlazione non lineare tra il consumo di latticini, latte, latte magro, latte scremato e l’acne.
Conclusione: in questa meta-analisi abbiamo messo in evidenza l’esistenza di una correlazione positiva tra il consumo di latticini, latte totale, latte intero, latte a basso contenuto di grassi (magro), latte scremato e la presenza di acne. Al contrario, non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’assunzione di yogurt/formaggio e lo sviluppo dell’acne.
Introduzione
L’acne vulgaris è una dermatosi che colpisce il 50-95% degli adolescenti tra i 12 e i 18 anni [1-6] e viene diagnosticata in seguito alla comparsa di comedoni, papule e pustole nelle zone dove sono più numerose le ghiandole sebacee [7]. L’acne si può manifestare a tutte le età e in entrambi i sessi, ma è molto comune tra i maschi e negli adolescenti, specialmente durante la pubertà [8]. Lo sviluppo dell’acne è legato ad una eccessiva produzione di sebo da parte delle ghiandole sebacee che si accumula e genera un’occlusione dell’apertura del follicolo [9]. L’acne ha molti effetti negativi sia per quanto riguarda la sfera sociale che quella emotiva; quindi, l’identificazione dei fattori che la causano è molto importante. Diversi fattori sono coinvolti nella patogenesi dell’acne e comprendono: disturbi genetici, disordini degli ormoni sessuali (in particolare degli androgeni), disfunzioni del sistema immunitario, fattori psicologici e ambientali [10]. È stato ipotizzato che alcune abitudini alimentari, in particolare la dieta occidentale, la dieta ad elevato indice glicemico (IG) e una dieta ricca di acidi grassi omega-6, siano in grado di contribuire allo sviluppo dell’acne [7,11-13]. Il latte vaccino e i latticini sono tra i principali componenti della dieta occidentale indicati come in grado di giocare un ruolo principale nella patogenesi dell’acne, nonostante il loro basso indice glicemico [14-16]. Latte e latticini contengono caseina e proteine del siero che sono in grado di aumentare, rispettivamente, il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e le concentrazioni di insulina [8,17]. L’IGF-1 è un importante ormone che incrementa l’attività del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) e la lipogenesi sebacea; da qui deriva lo sviluppo dell’acne [18,19]. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti affetti da acne hanno un livello di IGF-1 maggiore rispetto ai soggetti che non la manifestano [20-22]. Inoltre hanno livelli più alti di ormoni sessuali, come gli androgeni, e si è visto che sia l’IGF-1 che gli androgeni sono coinvolti nell’iperplasia sebacea e nella comedogenesi [8,23]. In passato, sono stati condotti alcuni studi osservazionali sulla correlazione tra il consumo di latte e latticini e il rischio dell’insorgenza di acne; tuttavia, i loro risultati devono ancora essere terminati. I risultati di un ampio studio retrospettivo condotto su 47.355 donne hanno mostrato come la frequenza di consumo di latte sia significativamente associata ad un aumento del rischio di comparsa dell’acne durante l’adolescenza [24]. Burris et al. [25] hanno riportato che il consumo di latte era maggiore nei pazienti con acne lieve o grave rispetto a quello dei soggetti senza acne. Al contrario, LaRosa et al. [26] hanno riferito che non vi era alcuna differenza significativa in relazione al consumo di latticini tra il gruppo con l’acne e quello di controllo. In un altro studio condotto su 2201 adolescenti, non vi era alcuna correlazione tra il consumo di latte, yogurt e formaggio e la comparsa dell’acne [27]. Secondo le nostre conoscenze, durante la ricerca in letteratura fatta per questa meta-analisi non è stata trovata alcuna review sistematica o meta-analisi che fossero in grado di determinare l’esistenza di una correlazione tra il consumo di latte e latticini e il rischio di acne. Pertanto, abbiamo deciso di effettuare questa meta-analisi e l’analisi dose-risposta di studi osservazionali per valutare l’esistenza di questa eventuale correlazione.
Metodi
Fonti e ricerca in letteratura
Questa meta-analisi è stata condotta secondo le linee guida di MOOSE [28]. Un ricercatore ha svolto una ricerca bibliografica completa sui database Pubmed/Medline, Scopus, Web of Science ed Embase su tutti gli studi che indagavano l’esistenza di una correlazione tra i latticini e l’acne fino all’agosto 2017. Le parole chiave erano: “prodotti lattiero-caseari”, “latte”, “yogurt”, “formaggio”, “panna”, “burro”, “gelato”, “latticini”, “yogurt”, “latticello”, “acne” ed “Acne vulgaris”. Non c’erano limitazioni per quanto riguardava la data di pubblicazione e la lingua. L’elenco dei riferimenti degli studi recuperati è stato controllato alla ricerca di studi pertinenti. Quando vi era la necessità, i ricercatori coinvolti nel presente studio hanno contattato gli autori per ulteriori dettagli. I criteri di scelta della popolazione, dell’intervento/esposizione, del confronto, degli esiti ed delle impostazione (PICOS) sono stati utilizzati per definire la domanda di ricerca (Tabella 1).
Tabella 1. Criteri PICOS
Selezione dello studio
Due ricercatori (M. A e M. G) hanno esaminato individualmente gli articoli recuperati in base ai criteri di inclusione ed esclusione. I criteri di inclusione comprendevano: a) studi prospettici, caso-controllo e trasversali, b) odds ratio segnalati (OR), rischio relativo (RR) o rapporto di prevalenza (PR) con intervallo di confidenza del 95% (IC) per la categoria più alta vs. quella più bassa di esposizione al consumo o numero di casi e di partecipanti totali per ciascuna categoria di prodotti lattiero-caseari per calcolare OR e IC 95%, c) Lingua inglese, d) esposizione a latticini, latte totale (compreso latte magro, latte intero e scremato), yogurt, formaggio, burro e gelato e e) come esito l’acne. I criteri di esclusione comprendevano: a) studi clinici randomizzati (RCT) e b) commenti, editoriale, review, meta-analisi e studi sugli animali. Per valutare la qualità degli studi osservazionali è stata utilizzata la scala di Newcastle-Ottawa (NOS) [29].
Estrazione dei dati
L’estrazione dei dati è stata eseguita in base ad un modulo predefinito. Sono stati estratti i seguenti dati: primo autore, data di pubblicazione, paese, progettazione dello studio, durata del follow-up, sesso, età, esposizione (cioè latticini, latte, yogurt, formaggio, burro e gelato), metodo di valutazione della dieta, diagnosi di acne, dimensione totale del campione, numero totale di soggetti e di casi in ciascuna categoria di esposizione al consumo, OR, RR e PR con IC del 95% per ciascuna categoria di esposizione al consumo e variabili corrette.
Analisi statistiche
Per eseguire la meta-analisi è stato utilizzato il software Stata versione 12 (StataCrop, College Station, Texas, USA). Gli OR (IC 95%) per la categoria più alta vs. quella più bassa di latticini e di prodotti lattiero-caseari sono stati utilizzati per calcolare il log OR e il suo errore standard. Tutti i risultati sono stati riportati come OR (IC 95%) al fine di rendere omogenea la stima del rischio. Se gli studi riportavano differenti modelli statistici, è stato incluso l’ultimo modello con la variabile più corretta. Sulla base dell’eterogeneità tra gli studi, sono stati messi a punto modelli fissi e random per gli OR raggruppati (IC 95%). L’eterogeneità è stata valutata utilizzando l’indice di eterogeneità di Higgins (I2). L’analisi dose-risposta è stata condotta per valutare la correlazione, lineare e non, tra l’esposizione al consumo e il rischio di acne. Gli studi trasversali sono stati esclusi dalle analisi dose-risposta sia lineari che non lineari e gli studi con meno di 3 categorie di esposizione al consumo solo dalle analisi dose-risposta non lineari. Per ciascuna categoria è stata stimata la mediana o la media di esposizione al consumo. Se lo studio riportava un intervallo per la categoria, veniva fatta una media tra fascia di consumo superiore ed inferiore. Quando le categoria di esposizione al consumo (più basso o più alto) erano indefinite, si supponeva che il range fosse simile a quello della categoria vicina. Se l’esposizione veniva riportata come porzione di alimento, è stata convertita in g/giorno come segue: 177 g per latticini, 244 g per il latte totale, per il latte a basso contenuto di grassi, per quello intero, per quello scremato e per lo yogurt e 43 g per il formaggio. Le analisi dose-risposta non lineari sono state condotte utilizzando spline cubiche ristrette con quattro nodi a percentuali fisse (5, 35, 65 e 95%) della distribuzione. L’analisi dose-risposta lineare è stata condotta utilizzando il metodo dei minimi quadrati generalizzati secondo Greenland e Longnecker [30]. È stato calcolato il trend lineare (IC 95%) di ogni studio, quindi i risultati degli studi sono stati raggruppati insieme alle meta-analisi ad effetto random. La dose-risposta lineare è stata espressa su 177 g di latte e su 244 g di latte, di latte magro, intero e scremato. Le analisi di sensibilità sono state impiegate per valutare l’impatto degli studi sugli OR raggruppati (IC al 95%). Il test di Egger è stato eseguito per svelare eventuali bias di pubblicazione presenti negli studi inclusi.
Risultati
La figura 1 mostra il diagramma di flusso dello studio. Sono stati inclusi nello studio 1750 articoli in totale, partendo dalla ricerca iniziale sui database Pubmed/Medline (n = 407), Scopus (n = 696), Web of Science (n = 573) ed Embase (n = 74). Gli articoli duplicati sono stati rimossi e i rimanenti 1233 articoli sono stati esaminati in base al titolo e all’abstract; 1143 articoli sono stati esclusi per insufficienza di dati (n = 7), progettazione inappropriata (n = 50) e lingua non inglese (n = 9). Gli studi rimanenti, per essere ammessi, sono stati esaminati sulla base di alcuni criteri di inclusione ed esclusione. Alla fine, sono stati selezionati 14 studi ritenuti idonei per essere inclusi nella meta-analisi [24,27,31-42]. La tabella 2 mostra le caratteristiche degli studi inclusi. Quattro studi erano prospettici [24,31,32,41], sette erano caso-controllo [33e37,39,42] e tre studi erano trasversali [27,38,40]. L’età dei partecipanti variava dai 9 ai 30 anni. Quattro e tre studi indagavano, rispettivamente, il PR (IC 95%) [24,27,31,32] e gli OR (IC 95%) [35,37,41] riportati per la categoria di consumo più alta vs. quella più bassa. Gli articoli rimanenti fornivano il numero di casi e di partecipanti totali in ciascuna categoria di esposizione utili a calcolare gli OR (IC 95%) [33,34,36,38-40,42]. Sei studi hanno utilizzato questionari di frequenza alimentare (FFQ) [24,31,32,35,36,38], due studi hanno utilizzato un questionario sul registro degli alimenti [34,37] e sei studi hanno utilizzato un questionario sulle abitudini dietetiche [27,33,39-42] per valutare l’assunzione di latticini e di prodotti lattiero-caseari. La presenza dell’acne è stata diagnosticata da un medico in otto studi [24,27,33-38] e negli studi rimanenti è stata auto-segnalata dai partecipanti [31,32,39-42]. Tra gli studi inclusi, tre avevano un punteggio di qualità ≥ 6 [24,32,37].
Fig. 1 Diagramma di flusso degli studi recuperati
Tabella 2 Caratteristiche degli studi inclusi in base alla tipologia di esposizione
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Meta-analisi sul consumo di latticini ed acne
Cinque studi valutavano la correlazione tra il consumo di latticini e la presenza di acne [33,39 – 42]. Il Forest Plot della correlazione tra il consumo di latticini e l’acne è rappresentato in Fig. 2. È stata osservata una correlazione significativa con la presenza di acne quando la categoria di consumo più elevato di latticini veniva confrontata con quella più bassa (OR: 2.61, IC 95%: da 1.20 a 5.67). C’era una forte eterogeneità tra gli studi (I2 = 75.6%, eterogeneità P = 0.003). Dei cinque studi scelti per l’analisi, tre sono stati inclusi nell’analisi dose-risposta [40-42] mentre due sono stati esclusi perché uno era trasversale [39] e l’altro non riportava il quantitativo consumato di latticini per ogni categoria [33]. L’analisi dose-risposta lineare ha mostrato che un incremento di 177 g/giorno del consumo di latticini era positivamente associato al rischio di comparsa di acne (OR: 1.83, IC 95%: 1.14-2.96) con un’eterogeneità significativa (I2 = 95.8%, eterogeneità P < 0.001) . Inoltre, sono state evidenziate prove di un’associazione dose-risposta non lineare tra il consumo di latticini e l’acne (non linearità P = 0.0007). Il rischio di acne è aumentato dell’80% dopo un aumento del consumo di prodotti caseari compreso tra i 250 e i 450 g/giorno (test di adattamento = 58.4) (Fig. 3). L’analisi di sensibilità stabiliva che nessuno degli studi aveva avuto un effetto significativo sulla dimensione dell’effetto aggregato. Tra gli studi inclusi non sono state riscontrate prove dell’esistenza di bias di pubblicazione (test di Egger = 0.10).
Fig. 2. Forest plot della correlazione tra il consumo di latticini e lo sviluppo dell’acne
Fig. 3. Non linearità dose-risposta della correlazione tra A. consumo di latticini (non linearità P = 0.0007), B. consumo di latte totale (non linearità P = 0.004), C. consumo di latte intero (non linearità P = 0.33), D. consumo di latte magro (non linearità P = 0.0004), E. consumo di latte scremato ( non linearità P = 0.0007) e l’acne.
Meta-analisi sul consumo di latte ed acne
In linea generale, sono state incluse otto dimensioni dell’effetto provenienti da otto studi [24,31,32,34-38]. I risultati della meta-analisi hanno mostrato che c’era una correlazione significativa tra l’acne e il consumo di latte totale più alto, se paragonato con quello più basso (OR: 1.48, IC 95%: 1.31-1.66) (Fig. 4) senza una significativa eterogeneità tra gli studi ( I2 = 23.6%, eterogeneità P = 0.24). Sette [24,31,32,34-37] e quattro [24,31,32,36] studi sono stati inclusi, rispettivamente, nelle analisi dose-risposta lineari e non lineari. Nessuna correlazione dose-risposta lineare significativa è stata trovata tra il consumo di latte totale e l’acne (l’OR per ogni aumento di 244 g al giorno era 1.10, IC 95%: da 0.97 a 1.24, I2 = 81.5%, eterogeneità P < 0.001). L’analisi dose-risposta ha mostrato una positiva correlazione non lineare tra il latte totale e il rischio di acne (non linearità P = 0.004, test di adattamento = 58.4) con un aumento del rischio associato ad una maggior quantità di latte totale consumato (Fig.3). La correlazione tra consumo di latte intero, latte a basso contenuto di grassi e latte scremato è stata esaminata in cinque [24,27,31,32,35], in quattro [24,27,31,32] e in ulteriori quattro studi [24,31,32, 35], rispettivamente. La correlazione tra le diverse tipologie di assunzione di latte e l’acne è mostrata nella Tabella 3. Un consumo più elevato di latte intero, se paragonato ad uno più basso, non ha mostrato alcuna correlazione con la comparsa dell’acne (OR: 1.18, IC 95%: da 0.89 a 1.58). Al contrario, è stata evidenziata una correlazione positiva tra un maggior consumo (rispetto ad uno più basso) di latte magro (OR: 1.25, IC 95%: 1.10-1.43) e di latte scremato (OR: 1.82, IC 95%: da 1.34 a 2.47) e la presenza di acne. La meta-analisi dose-risposta ha mostrato che il consumo di latte intero (OR: 1.13, IC 95%: da 1.06 a 1.20, I2 = 0.1%, eterogeneità P = 0.39) e quello di latte scremato (OR: 1.26, IC 95%: 1.02-1.56, I2 = 79.9%, eterogeneità P = 0.002) erano associati in maniera lineare al rischio di acne. Comunque, non vi era alcuna differenza statisticamente significativa con la correlazione lineare tra consumo di latte magro e l’acne (OR: 1.08, IC 95%: 0.97-1.21, I2 = 51.0%, eterogeneità P = 0.13). La correlazione dose-risposta non lineare tra il consumo di latte intero, scremato e a basso contenuto di grassi e l’acne è mostrata in Fig.3. Il consumo di latte magro (non linearità P = 0.0004, test di adattamento = 12.4) e di latte scremato (non linearità P = 0.0007, test di adattamento = 26.4) era associato in modo non lineare al rischio di comparsa dell’acne. Non vi erano prove di un trend dose-risposta non lineare tra il consumo di latte intero e l’acne (non linearità P = 0.33, test di adattamento = 16.1). I risultati delle analisi di sensibilità hanno mostrato che nessuno studio ha modificato la dimensione dell’effetto aggregato. Per quanto riguarda gli studi condotti sul latte totale (test di Egger = 0.17), sul latte intero (test di Egger = 0.77), sul latte magro (test di Egger = 0.92) e sul latte scremato (test di Egger = 0.25) non sono state riscontrate bias di pubblicazione.
Fig. 4. Forest plot della correlazione tra consumo di latte totale ed acne
Tabella 3 Correlazione tra le diverse tipologie di latte consumate e l’acne
Meta-analisi sul consumo di yogurt/formaggio ed acne
I risultati delle meta-analisi sulla correlazione tra consumo di yogurt/formaggio e la comparsa dell’acne sono mostrati in Fig. 5. Nella meta analisi sono state incluse sei dimensioni dell’effetto provenienti da quattro studi [27,35-37]. Non è stata trovata alcuna correlazione significativa tra il consumo di yogurt/formaggio e l’acne (OR: 0.90, IC 95%: 0.73-1.11). Non c’era eterogeneità tra gli studi (I2 = 31.0%, P = 0.20). Tre studi [35-37] sono stati inclusi per l’analisi dose-risposta lineare e uno studio [27] è stato escluso essendo di tipo trasversale. Non è stata trovata una dose-risposta lineare significativa tra il consumo di yogurt/formaggio e il rischio di sviluppare l’acne (OR: 0.72, IC 95%: 0.35-1.47, I2 = 39.5%, eterogeneità P = 0.19). La correlazione dose-risposta non lineare tra assunzione di yogurt/formaggio e acne non è stata valutata, poiché gli studi inclusi comprendevano meno di 3 categorie di esposizione. Secondo le analisi di sensibilità, nessuno studio ha influenzato la dimensione dell’effetto aggregato. I risultati del test di Egger non hanno evidenziato alcuna bias di pubblicazione tra gli studi inclusi (test di Egger = 0.12).
Fig. 5. Forest plot della correlazione tra il consumo di yogurt/formaggio e l’acne
Discussione
Nella presente meta-analisi, sono stati inclusi 14 studi osservazionali che prendevano in esame l’esistenza di una correlazione tra latticini, latte totale, latte intero, latte magro, latte scremato, yogurt/formaggio e lo sviluppo dell’acne. Durante questa meta-analisi è emerso che il consumo di latticini, latte totale, latte intero, latte magro e di latte scremato era associato alla presenza di acne. Le analisi lineari dose-risposta hanno mostrato che per ogni dose aggiunta di latticini, latte intero e latte scremato aumentava significativamente il rischio di acne, rispettivamente dell’83, del 13 e del 26%. I risultati delle analisi dose-risposta non lineari hanno mostrato l’esistenza di una correlazione non lineare tra il consumo di latticini, latte totale, latte magro e latte scremato e lo sviluppo di acne. Non vi era alcuna correlazione tra assunzione di yogurt/formaggio e rischio di sviluppare l’acne. I risultati di questa meta-analisi supportano l’ipotesi secondo la quale i prodotti lattiero-caseari sono positivamente correlati allo sviluppo dell’acne. Il presente studio aveva sia dei punti di forza ma anche dei limiti. Secondo le nostre conoscenze, questa è la prima meta-analisi che valutava la correlazione tra prodotti lattiero-caseari ed acne. In questa meta-analisi, è stata inclusa un’ampia gamma di prodotti caseari. L’utilizzo di analisi dose-risposta lineari e non lineari era l’altro punto di forza del presente studio. Il principale limite dello studio riguardava il fatto che pochi di studi erano stati inclusi nella meta-analisi e nell’analisi dose-risposta per quanto riguardava ciascuna categoria d’esposizione. Inoltre, anche le analisi di sottogruppo e di meta-regressione non sono state condotte a causa della scarsità di studi inclusi. I fattori confondenti residui erano tra i principali limiti dello studio poiché potevano andare ad influenzare i risultati, questo perché sono stati utilizzati studi osservazionali per condurre la meta-analisi. Inoltre, in sei studi ritenuti idonei, non è stato utilizzato il questionario sulla dieta e la diagnosi di acne è stata auto-riferita e ciò potrebbe causare degli errori di misurazione. Gli studi inclusi nella presente meta-analisi consideravano il latte totale come l’insieme di latte intero, latte a basso contenuto di grassi (magro) e latte scremato e valutavano la sua correlazione con lo sviluppo dell’acne, anche se la percentuale delle diverse tipologie di latte non era del tutto ben definita. L’ultimo limite dello studio era rappresentato dalla mancanza di dati sul metodo termico e sulla tipologia di batteri applicati durante la lavorazione del latte e dei latticini. Sembra che le tecniche di ebollizione e di pastorizzazione (UHT) riducano il microRNA presente in latte e latticini e che abbiano un effetto protettivo nei confronti dell’acne [43]. La correlazione tra latticini ed acne è stata valutata in studi osservazionali. Tuttavia, la correlazione tra consumo di latte, prodotti lattiero-caseari e comparsa dell’acne deve essere ulteriormente approfondita mediante review sistematiche ed altre meta-analisi. In questo studio, i risultati relativi al confronto tra un consumo maggiore di latte totale e uno minore e la diversa tipologia di consumo, concordano con i risultati ottenuti da quattro ampi studi prospettici che mostravano l’esistenza di una correlazione positiva tra il latte totale, il latte scremato e lo sviluppo dell’acne, anche se i loro risultati su latte intero e latte magro erano discordanti [24,31,32,41]. I risultati ottenuti da studi caso-controllo e da studi trasversali erano incoerenti. Inoltre, i risultati della presente meta-analisi mostravano alcune similitudini con quelli provenienti da studi osservazionali nei quali l’assunzione di latticini veniva valutata utilizzando un questionario sulla frequenza alimentare (FFQ). Tuttavia, i risultati del nostro studio non concordano con quelli di alcuni studi osservazionali che utilizzavano il questionario sulle abitudini alimentari per valutare il consumo di latticini. Il latte e gli altri prodotti lattiero-caseari sono una delle principali fonti di alcune sostanze (tra cui proteine, calcio, potassio, magnesio, vitamina A e B12) raccomandate da alcune linee guida alimentari come parte integrante di un modello dietetico sano. Le prove mostrano come il latte e i prodotti lattiero-caseari abbiano un effetto paradossale sulla salute. Precedenti meta-analisi hanno rivelato che il latte e i latticini erano inversamente associati al rischio di ipertensione [44], cancro dello stomaco [45], ictus [46,47] e cancro del colon-retto [48]. Al contrario, in altri studi è stato visto come siano apparentemente in grado di favorire l’insorgenza del rischio di cancro alla prostata [49], di linfoma non-Hodgkin [50] e del Parkinson [51,52], senza alcuna correlazione però con la frattura dell’anca [53], la mortalità, la malattia cardiovascolare (CVD) e la malattia coronarica (CHD) [54,55]. La correlazione tra latte e latticini e il rischio di sviluppare il diabete non è del tutto chiara e dipende dalla tipologia di latticino consumato [56e59]. Le proprietà acnegeniche del latte e dei prodotti caseari possono essere spiegate attraverso differenti meccanismi. I risultati di una meta-analisi condotta da Harrison et al. [60] hanno dimostrato come il latte e i prodotti caseari siano in grado di aumentare significativamente la concentrazione di IGF-1. Questi alimenti contengono IGF-1 che non viene idrolizzato dagli enzimi intestinali e porta ad un aumento dell’ IGF-1 plasmatico [24]. Inoltre la caseina (contenuta in latte e latticini) stimola a sua volta il rilascio epatico di IGF-1 [61], innalzando successivamente il livello plasmatico di IGF-1, in modo tale che sia l’IGF-1 esogeno che quello endogeno vadano a stimolare il sebocito con conseguente sviluppo dell’acne [24]. Gli studi hanno dimostrato che il consumo di latte e latticini modula, attraverso la via IGF-1/fosfinositol-3-chinasi (PI3K)/Akt, l’espressione del fattore di trascrizione FoxO1 e causa l’insorgenza dell’acne [25,26,33,34]. FoxO1 è responsabile della regolazione dei geni correlati all’acne e alla secrezione delle ghiandole sebacee, e l’up regolazione di FoxO1 gioca un ruolo importante nella gestione dell’acne stessa [33]. Inoltre, FoxO1 è un modulatore del complesso mTOR1 (mTORC1) coinvolto nell’attivazione dei sebociti e nella genesi dell’acne. Il latte innalza anche i livelli di aminoacidi a catena ramificata (BCAA) che stimolano l’attività di mTOR [61]. L’IGF-1 è in grado di far aumentare anche i recettori degli androgeni e la produzione di testosterone e diidrotestosterone (DHT), che porta ad un aumento dell’attività degli androgeni ed alla stimolazione della crescita delle cellule del follicolo e, successivamente, alla comparsa dell’acne [14,62,63]. Inoltre, latte e latticini contengono derivati degli ormoni sessuali come estrogeni, progesterone, androgeno, androstenedione, diidrotestosterone (DHT), deidroepiandrosterone-solfato e 5α-reduttasi che hanno proprietà acnegeniche. Sono ricchi di glucocorticoidi, di TGF-β e di peptidi simili all’ormone di rilascio della tireotropina che possono influenzare i sebociti [8,11,64]. Inoltre si è visto che lo iodio presente nel latte e nei latticini potrebbe favorire lo sviluppo dell’acne [8]. Le linee guida dell’ U.S. Department of Agricolture (USDA) raccomandano tre porzioni di latte e di latticini al giorno per soggetti con più di 9 anni, promuovendo soprattutto il consumo di latte e prodotti lattiero-caseari senza o a basso contenuto di grassi [65]. Tuttavia, nel nostro studio, il latte magro e il latte scremato mostravano una maggior correlazione (rispetto al latte intero) con lo sviluppo dell’acne. Alcuni studi hanno dimostrato gli effetti benefici del consumo di latte intero sul rischio d’ipertensione [66] e sul cancro del colon-retto [67]. Tuttavia, diverse indagini hanno indicato come un suo consumo faccia aumentare il rischio di cancro alla prostata [68,69]. Ci sono diversi meccanismi che possono spiegare questo fenomeno. Il latte e i prodotti lattiero caseari contengono caseina (80%) e proteine del siero (20%) che contribuiscono, rispettivamente, all’aumento dell’IGF-1 (del 15%) e dell’insulina (del 21%) [14]. Questi effetti vengono rafforzati quando il latte viene sottoposto a processi di riduzione del contenuto di grasso; questo ci permette di asserire che lo sviluppo dell’acne è indipendente dal contenuto di grassi del latte. È stato ipotizzato che il processo di riduzione dei grassi possa generare un aumento della concentrazione di molecole funzionali (contenute nel latte e nei prodotti lattiero-caseari) responsabili dello sviluppo e della progressione dell’acne [8]. Il latte intero ha una concentrazione maggiore di estrogeni, rispetto al latte scremato e al latte magro, che sopprimono la formazione dell’acne. Al contrario, il latte scremato e il latte magro hanno una maggiore quantità di α-lattoalbumina (rispetto al latte intero) che stimola la comparsa dell’acne [24]. In questa meta-analisi, il consumo di yogurt e di formaggio non ha evidenziato alcuna correlazione con il rischio di sviluppare l’acne, e questo era in accordo con i risultati di due precedenti studi caso-controllo [35,37]. Nessuna meta-analisi, studio di coorte e RCT è stato effettuato per valutare la correlazione tra consumo di yogurt/formaggio e la presenza dell’acne. A differenza dei risultati raccolti sul latte e sui prodotti lattiero-caseari, nessuna meta-analisi ha riportato l’esistenza di effetti avversi sulla salute dovuti al consumo di yogurt e formaggio. Meta-analisi condotte in precedenza hanno mostrato che il consumo di yogurt è in grado di ridurre il rischio d’insorgenza del diabete [56], di mortalità per tutte le cause [54], di cancro al seno [70] e di frattura dell’anca [53] e il consumo di formaggio è associato ad una diminuzione del rischio di CVD, CHD, ictus [47,70] e frattura dell’anca [53]. Inoltre, latte e latticini, yogurt e formaggio sono una buona fonte di proteine, di alcune vitamine e di minerali. La mancanza di una correlazione tra consumo di yogurt/formaggio e acne può essere legata al processo di fermentazione cui sono sottoposti questi alimenti. Il latte contiene diversi microRNA, in particolare il micrRNA-148a che sopprime la DNA metiltransferasi 1 (DNMT1), promuove il meccanismo d’azione degli androgeni e l’attività dei loro recettori. Il processo di fermentazione mediante aumento dei batteri probiotici, che porta alla distruzione degli esosomi del latte, riduce i microRNA presenti al suo interno e previene lo sviluppo dell’acne [43]. Inoltre, è probabile che questo processo alteri le concentrazioni delle molecole funzionali e degli ormoni contenuti in yogurt e formaggio, attenuando lo sviluppo dell’acne [32]. Il processo di fermentazione riduce i livelli di IGF-1 in yogurt e formaggio e questo può spiegare l’assenza di una correlazione tra il consumo di questi due alimenti e la comparsa dell’acne [37].
Conclusioni
In questa meta-analisi, è stata evidenziata una correlazione positiva tra il consumo di latticini, di latte totale, di latte intero, di latte a basso contenuto di grassi, di latte scremato e la presenza dell’acne. Al contrario, non vi era alcuna correlazione significativa tra il consumo di yogurt/formaggio e lo sviluppo di questa dermopatia. I risultati della presente meta-analisi raccomandano il consumo di yogurt/formaggio al fine di evitare la comparsa dell’acne. Sono necessarie ulteriori indagini (in particolare RCT) per confermare l’effetto del latte e dei prodotti lattiero-caseari sullo sviluppo dell’acne.
Dichiarazione di paternità
M. A ha progettato lo studio e ha condotto le ricerche iniziali. M.A e M.G hanno contributo alla selezione degli articoli individuati e all’estrazione dei dati. I dati sono stati analizzati e interpretati da M.G e S. S-B. M.G, A.A e M.O hanno redatto una prima bozza del manoscritto. M.A, M.G, S.S-B e F.T hanno scritto il lavoro definitivo. Tutti gli autori hanno letto ed approvato il manoscritto.
Finanziamenti
Questa ricerca non ha ricevuto alcuna sovvenzione specifica da parte di agenzie di finanziamento del settori pubblico, commerciale o no-profit.
Conflitti d’interesse
Gli autori dichiarano l’assenza di un conflitto di interessi.
Riferimenti
[1] Bagatin E, Timpano DL, Guadanhim LR, Nogueira VM, Terzian LR, Steiner D, et al. Acne vulgaris: prevalence and clinical forms in adolescents from Sao Paulo, Brazil. An Bras Dermatol 2014;89(3):428e35. Epub 2014/06/18.
[2] Bhate K, Williams HC. Epidemiology of acne vulgaris. Br J Dermatol 2013;168(3):474e85. Epub 2012/12/06.
[3] Ghodsi SZ, Orawa H, Zouboulis CC. Prevalence, severity, and severity risk factors of acne in high school pupils: a community-based study. J Invest Dermatol 2009;129(9):2136e41. Epub 2009/03/14.
[4] Nijsten T, Rombouts S, Lambert J. Acne is prevalent but use of its treatments is infrequent among adolescents from the general population. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;21(2):163e8. Epub 2007/01/25.
[5] Smithard A, Glazebrook C, Williams HC. Acne prevalence, knowledge about acne and psychological morbidity in mid-adolescence: a community-based study. Br J Dermatol 2001;145(2):274e9. Epub 2001/09/05.
[6] Yeung CK, Teo LH, Xiang LH, Chan HH. A community-based epidemiological study of acne vulgaris in Hong Kong adolescents. Acta Derm Venereol 2002;82(2):104e7. Epub 2002/07/20.
[7] Wyrzykowska N, Wyrzykowski M, Zaba RW, Silny W, Grzymisławski M. Diet and acne vulgaris. Prz Gastroenterol 2013;8(2):93e7.
[8] Costa A, Mois_es TA, Lage D. Acne and diet: truth or myth? An Bras Dermatol 2010;85(3):346e53.
[9] Marcason W. Milk consumption and acneeis there a link? J Am Diet Assoc 2010;110(1):152. Epub 2010/01/28.
[10] Kucharska A, Szmurlo A, Sinska B. Significance of diet in treated and untreated acne vulgaris. Postepy Dermatol Alergol 2016;33(2):81e6. Epub 2016/06/10.
[11] Rezakovi_c S, Mokos ZB, Basta-Juzba_si_c A. Acne and diet: facts and controversies. Acta Dermatovenerol Croat 2012;20(3):170e4.
[12] Romanska-Gocka K, Wozniak M, Kaczmarek-Skamira E, Zegarska B. The possible role of diet in the pathogenesis of adult female acne. Postepy Dermatol Alergol 2016;33(6):416e20. Epub 2016/12/31.
[13] Davidovici BB, Wolf R. The role of diet in acne: facts and controversies. Clin Dermatol 2010;28(1):12e6.
[14] Melnik B. Milk consumption: aggravating factor of acne and promoter of chronic diseases of Western societies. J Dtsch Dermatol Ges 2009;7(4): 364e70. Epub 2009/02/27.
[15] Melnik BC. Milkethe promoter of chronic Western diseases. Med Hypotheses 2009;72(6):631e9. Epub 2009/02/24.
[16] Melnik BC. Diet in acne: further evidence for the role of nutrient signalling in acne pathogenesis. Acta Derm Venereol 2012;92(3):228e31. Epub 2012/03/16.
[17] Melnik BC. Evidence for acne-promoting effects of milk and other insulinotropic dairy products. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program 2011;67: 131-45. Epub 2011/02/22.
[18] Melnik BC. Acne vulgaris: the metabolic syndrome of the pilosebaceous follicle. Clin Dermatol 2018;36(1):29e40. Epub 2017/12/16.
[19] Smith TM, Gilliland K, Clawson GA, Thiboutot D. IGF-1 induces SREBP-1 expression and lipogenesis in SEB-1 sebocytes via activation of the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway. J Invest Dermatol 2008;128(5):1286e93. Epub 2007/11/09.
[20] Seleit IBO, Abdou AG, Hashim A. Body mass index, selected dietary factors, and acne severity: are they related to in situ expression of insulin-like growth factor-1? Anal Quant Cytopathol Histopathol 2014;36:267e78.
[21] Ben-Amitai D, Laron Z. Effect of insulin-like growth factor-1 deficiency or administration on the occurrence of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25(8):950e4. Epub 2010/11/09.
[22] Vora S, Ovhal A, Jerajani H, Nair N, Chakrabortty A. Correlation of facial sebum to serum insulin-like growth factor-1 in patients with acne. Br J Dermatol 2008;159(4):990e1. Epub 2008/07/26.
[23] Melnik BC. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol 2015;8:371e88 ((Melnik B.C., melnik@t-online.de) Department of Dermatology, Environmental Medicine and Health Theory, University of Osnabrück, Germany).
[24] Adebamowo CA, Spiegelman D, Danby FW, Frazier AL, Willett WC, Holmes MD. High school dietary dairy intake and teenage acne. J Am Acad Dermatol 2005;52(2):207e14.
[25] Burris J, Rietkerk W, Woolf K. Relationships of self-reported dietary factors and perceived acne severity in a cohort of New York young adults. J Acad Nutr Diet 2014;114(3):384e92. Epub 2014/01/15.
[26] LaRosa CL, Quach KA, Koons K, Kunselman AR, Zhu J, Thiboutot DM, et al. Consumption of dairy in teenagers with and without acne. J Am Acad Dermatol 2016;75(2):318e22.
[27] Pereira Duquia R, da Silva Dos Santos I, de Almeida Jr H, Martins Souza PR, de Avelar Breunig J, Zouboulis CC. Epidemiology of acne vulgaris in 18-year-old male army conscripts in a south Brazilian City. Dermatology 2017;233(2e3): 145e54. Epub 2017/06/14.
[28] Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, et al. Metaanalysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA 2000;283(15):2008e12. Epub 2000/05/02.
[29] SBOD. The NewcastleeOttawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analysis. In: Wells G, editor. Proceedings or the third symposium on systematic reviews beyond the basics; 2000.
[30] Greenland S, Longnecker MP. Methods for trend estimation from summarized dose-response data, with applications to meta-analysis. Am J Epidemiol 1992;135(11):1301e9.
[31] Adebamowo CA, Spiegelman D, Berkey CS, Danby EW, Rockett HH, Colditz GA, et al. Milk consumption and acne in teenaged boys. J Am Acad Dermatol 2008;58(5):787e93.
[32] Adebamowo CA, Spiegelman D, Berkey CS, Danby FW, Rockett HH, Colditz GA, et al. Milk consumption and acne in adolescent girls. Dermatol Online J 2006;12(4):1. Epub 2006/11/07.
[33] Agamia NF, Abdallah DM, Sorour O, Mourad B, Younan DN. Skin expression of mammalian target of rapamycin and forkhead box transcription factor O1, and serum insulin-like growth factor-1 in patients with acne vulgaris and their relationship with diet. Br J Dermatol 2016;174(6): 1299e307.
[34] Cerman AA, Aktas E, Altunay IK, Arici JE, Tulunay A, Ozturk FY. Dietary glycemic factors, insulin resistance, and adiponectin levels in acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2016;75(1):155e62. Epub 2016/04/12.
[35] Di Landro A, Cazzaniga S, Parazzini F, Ingordo V, Cusano F, Atzori L, et al. Family history, body mass index, selected dietary factors, menstrual history, and risk of moderate to severe acne in adolescents and young adults. J Am Acad Dermatol 2012;67(6):1129e35. Epub 2012/03/06.
[36] Grossi E, Cazzaniga S, Crotti S, Naldi L, Di Landro A, Ingordo V, et al. The constellation of dietary factors in adolescent acne: a semantic connectivity map approach. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30(1):96e100.
[37] Ismail NH, Manaf ZA, Azizan NZ. High glycemic load diet, milk and ice cream consumption are related to acne vulgaris in Malaysian young adults: a case control study. BMC Dermatol 2012;16(12):13.
[38] Okoro EO, Ogunbiyi AO, George AO, Subulade MO. Association of diet with acne vulgaris among adolescents in Ibadan, southwest Nigeria. Int J Dermatol 2016;55(9):982e8.
[39] Tsoy N. The influence of dietary habits on acne. World J Med Sci 2013;8(3): 212e6.
[40] Tsoy NO. Effect of milk and dairy products upon severity of acne for young people. World Appl Sci J 2013;24(3):403e7.
[41] Ulvestad M, Bjertness E, Dalgard F, Halvorsen JA. Acne and dairy products in adolescence: results from a Norwegian longitudinal study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31(3):530e5.
[42] Wolkenstein P, Misery L, Amici JM, Maghia R, Branchoux S, Cazeau C, et al. Smoking and dietary factors associated with moderate-to-severe acne in French adolescents and young adults: results of a survey using a representative sample. Dermatology 2015;230(1):34e9. Epub 2014/11/22.
[43] Melnik BC. Milk disrupts p53 and DNMT1, the guardians of the genome: implications for acne vulgaris and prostate cancer. Nutr Metabol 2017;14:55. Epub 2017/08/18.
[44] Soedamah-Muthu SS, Verberne LD, Ding EL, Engberink MF, Geleijnse JM. Dairy consumption and incidence of hypertension: a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Hypertension (Dallas, Tex : 1979) 2012;60(5): 1131e7. Epub 2012/09/19.
[45] Guo Y, Shan Z, Ren H, Chen W. Dairy consumption and gastric cancer risk: a meta-analysis of epidemiological studies. Nutr Canc 2015;67(4):555e68. Epub 2015/04/30.
[46] de Goede J, Soedamah-Muthu SS, Pan A, Gijsbers L, Geleijnse JM. Dairy consumption and risk of stroke: a systematic review and updated dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. J Am Heart Assoc 2016;5(5), e002787. Epub 2016/05/22.
[47] Alexander DD, Bylsma LC, Vargas AJ, Cohen SS, Doucette A, Mohamed M, et al. Dairy consumption and CVD: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr 2016;115(4):737e50. Epub 2016/01/21.
[48] Aune D, Lau R, Chan DS, Vieira R, Greenwood DC, Kampman E, et al. Dairy products and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Ann Oncol 2012;23(1):37e45. Epub 2011/05/28.
[49] Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DS, Vieira AR, Vieira R, Greenwood DC, et al. Dairy products, calcium, and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr 2015;101(1):87e117. Epub 2014/12/21.
[50] Wang J, Li X, Zhang D. Dairy product consumption and risk of non-hodgkin lymphoma: a meta-analysis. Nutrients 2016;8(3):120. Epub 2016/03/02.
[51] Chen H, O’Reilly E, McCullough ML, Rodriguez C, Schwarzschild MA, Calle EE, et al. Consumption of dairy products and risk of Parkinson’s disease. Am J Epidemiol 2007;165(9):998e1006. Epub 2007/02/03.
[52] Jiang W, Ju C, Jiang H, Zhang D. Dairy foods intake and risk of Parkinson’s disease: a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol 2014;29(9):613e9. Epub 2014/06/05.
[53] Bian S, Hu J, Zhang K, Wang Y, Yu M, Ma J. Dairy product consumption and risk of hip fracture: a systematic review and meta-analysis. BMC Publ Health 2018;18(1):165. Epub 2018/01/24.
[54] Guo J, Astrup A, Lovegrove JA, Gijsbers L, Givens DI, Soedamah-Muthu SS. Milk and dairy consumption and risk of cardiovascular diseases and all-cause mortality: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol 2017;32(4):269e87. Epub 2017/04/05.
[55] Larsson SC, Crippa A, Orsini N, Wolk A, Michaelsson K. Milk consumption and mortality from all causes, cardiovascular disease, and cancer: a systematic review and meta-analysis. Nutrients 2015;7(9):7749e63. Epub 2015/09/18.
[56] Gijsbers L, Ding EL, Malik VS, de Goede J, Geleijnse JM, Soedamah-Muthu SS. Consumption of dairy foods and diabetes incidence: a dose-response metaanalysis of observational studies. Am J Clin Nutr 2016;103(4):1111e24. Epub 2016/02/26.
[57] Sluijs I, Forouhi NG, Beulens JW, van der Schouw YT, Agnoli C, Arriola L, et al. The amount and type of dairy product intake and incident type 2 diabetes: results from the EPIC-InterAct Study. Am J Clin Nutr 2012;96(2):382e90. Epub 2012/07/05.
[58] Melnik BC. The pathogenic role of persistent milk signaling in mTORC1- and milk-microRNA-driven type 2 diabetes mellitus. Curr Diabetes Rev 2015;11(1):46e62. Epub 2015/01/15.
[59] Hruby A, Ma J, Rogers G, Meigs JB, Jacques PF. Associations of dairy intake with incident prediabetes or diabetes in middle-aged adults vary by both dairy type and glycemic status. J Nutr 2017;147(9):1764e75. Epub 2017/08/05.
[60] Harrison SLR, Holly J, Higgins JPT, Gardner M, Perks C, Gaunt T, et al. Does milk intake promote prostate cancer initiation or progression via effects on insulinlike growth factors (IGFs)? A systematic review and meta-analysis. Canc Causes Contr: CCC 2017;28(6):497e528. Epub 2002/09/05.
[61] Melnik BC, John SM, Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth. Nutr J 2013;12:103. Epub 2013/07/26.
[62] Danby FW. Diet and acne. Clin Dermatol 2008;26(1):93e6.
[63] Danby FW. Diet in the prevention of hidradenitis suppurativa (acne inversa). J Am Acad Dermatol 2015;73(5 Suppl 1):S52e4. Epub 2015/10/17.
[64] Danby FW. Nutrition and acne. Clin Dermatol 2010;28(6):598e604. Epub 2010/11/03.
[65] Mirmiran P, Golzarand M, Bahadoran Z, Mirzaei S, Azizi F. High-fat dairy is inversely associated with the risk of hypertension in adults: Tehran lipid and glucose study. Int Dairy J 2015;43:22e6.
[66] Larsson SC, Bergkvist L, Wolk A. High-fat dairy food and conjugated linoleic acid intakes in relation to colorectal cancer incidence in the Swedish Mammography Cohort. Am J Clin Nutr 2005;82(4):894e900. Epub 2005/10/08.
[67] Kratz M, Baars T, Guyenet S. The relationship between high-fat dairy consumption and obesity, cardiovascular, and metabolic disease. Eur J Nutr 2013;52(1):1e24. Epub 2012/07/20.
[68] Lu W, Chen H, Niu Y, Wu H, Xia D, Wu Y. Dairy products intake and cancer mortality risk: a meta-analysis of 11 population-based cohort studies. Nutr J 2016;15(1):91. Epub 2016/10/22.
[69] Song Y, Chavarro JE, Cao Y, Qiu W, Mucci L, Sesso HD, et al. Whole milk intake is associated with prostate cancer-specific mortality among U.S. male physicians. J Nutr 2013;143(2):189e96. Epub 2012/12/21.
[70] Chen GC, Wang Y, Tong X, Szeto IMY, Smit G, Li ZN, et al. Cheese consumption and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of prospective studies. Eur J Nutr 2017;56(8):2565-75. Epub 2016/08/16.
