I vaccini stabulogeni sono farmaci veterinari immunologici impiegati per la prevenzione delle malattie infettive degli animali da reddito e d’affezione; la loro disponibilità va a completare, assieme ai vaccini commerciali, il “carrello” di prodotti immunizzanti a disposizione del medico veterinario.

Cosa è un vaccino stabulogeno

Il vaccino stabulogeno/autovaccino è un medicinale veterinario immunologico inattivato, preparato con uno o più microrganismi isolati da un animale malato e destinato all’immunizzazione degli animali dello stesso allevamento o di un allevamento correlato epidemiologicamente a quello dell’animale di origine del ceppo.

La funzione del vaccino stabulogeno è quella di immunizzare un animale o un gruppo di animali nei confronti del patogeno circolante in un dato periodo di tempo e in un preciso territorio, attraverso un prodotto preparato ad hoc, perché allestito col microrganismo responsabile del quadro morboso. Le malattie verso le quali conferire immunità possono avere origine batterica o virale ed interessare gli animali da reddito e gli animali domestici.

A differenza dello stabulogeno, utilizzabile in animali di uno o più allevamenti, un autovaccino è un presidio immunizzante da somministrare esclusivamente all’animale dal quale è stato isolato l’agente patogeno al fine di prevenire recidive; ne sono un esempio l’autovaccino contro la papillomatosi bovina e l’autovaccino contro la piodermite da stafilococco del cane. La produzione avviene solitamente in tempi brevi, a costi contenuti e in condizioni di qualità tali da assicurare efficacia e sicurezza del farmaco. Per quanto riguarda la sicurezza, l’inattivazione assicura l’assenza di fenomeni di recrudescenza della malattia ascrivibili ad una vitalità residua del ceppo vaccinale mentre la quantificazione di sostanze residue pericolose, come la formaldeide, assicura l’assenza di tossicità.

La preparazione di vaccini con microrganismi “autoctoni” consente di ottenere prodotti molto specifici, ad elevato potere immunizzante verso patogeni ad alta diffusività, con caratteristiche fenotipiche differenti, soprattutto in termini di suscettibilità antimicrobica.

Intervenire preventivamente su queste patologie, evitando la loro comparsa in altri animali anziché trattarle terapeuticamente con gli antimicrobici, riduce significativamente la probabilità di selezionare microrganismi resistenti agli antimicrobici. Tale pratica è cruciale poiché i farmaci attualmente disponibili potrebbero non risultare efficaci contro questi microrganismi resistenti, con gravi conseguenze sia per la salute umana che animale. I farmaci antimicrobici sono numericamente limitati ed i microrganismi, d’altro canto, sono numerosi e in continua evoluzione; pertanto, laddove possibile, bisogna ricorrere a prodotti e strategie diverse dall’antibiotico terapia.

A tal proposito il Regolamento UE 2016/429 di Sanità animale non lascia spazio a fraintendimenti: l’antimicrobico-resistenza è considerata alla stregua di una patologia; come tale, è opportuno prevenirla riducendo il consumo di antibiotici e incentivando l’adozione di misure di prevenzione diretta ed indiretta, investendo in ricerca e sviluppo e promuovendo la profilassi vaccinale.

Il quadro normativo

La preparazione dei vaccini stabulogeni è normata da atti legislativi nazionali e comunitari. Il principale atto normativo in materia di vaccini stabulogeni è il Decreto Ministeriale n. 287 del 1994, recante indicazioni relative alla “produzione, l’impiego ed il controllo dei medicinali veterinari immunologici inattivati, aventi caratteristiche di vaccini stabulogeni ed autovaccini”, il quale stabilisce chi, come e quali devono essere le caratteristiche dei vaccini stabulogeni e degli autovaccini.

Sebbene la preparazione non sia soggetta ai requisiti di fabbricazione previsti per i farmaci con A.I.C., questa comunque deve avvenire secondo buone pratiche di fabbricazione, riportate non solo nel sopracitato DM, ma anche nel position paper preparato a gennaio del 2023 ed illustrato in occasione del “I° Meeting nazionale dei laboratori di produzione vaccini stabulogeni IIZZSS”.

Altro documento molto importante è la raccomandazione EMA/CMDv/452656/2016 dell’Agenzia Europea per i medicinali – Divisione del farmaco veterinario – relativa alla produzione, al controllo e all’uso dei vaccini veterinari stabulogeni nell’Unione europea. Il recente Regolamento UE 2019/6 “relativo ai medicinali veterinari”, pur occupandosi di farmaci commerciali, include nell’articolo 2, comma 3, i vaccini stabulogeni in qualità di “medicinali veterinari immunologici inattivati” tra i propri ambiti di applicazione per quanto riguarda le GMP (art. 94), la prescrizione veterinaria (art. 105), la conservazione delle registrazioni (art. 108), il corretto smaltimento dei residui di farmaco (art. 117), il divieto di pubblicità (art. 120), i controlli (art. 123) e le situazioni di divieto di fornitura (art. 134).

Si evince, pertanto, che i vaccini stabulogeni, pur non dovendo soddisfare i requisiti stringenti di un farmaco per il quale sia fatta domanda di A.I.C., devono comunque essere prodotti conformemente alle GMP previste per i preparati immunologici inattivati.

La preparazione

L’articolo 3, comma 1, del DM 287 stabilisce che la preparazione dei vaccini stabulogeni e degli autovaccini sia consentita esclusivamente agli Istituti Zooprofilattici Sperimentali operanti sul territorio (IIZZSS), previa verifica ispettiva ministeriale che ne certifichi le competenze tecniche e di autocontrollo (art.3, comma 3). Per ottenere l’autorizzazione è necessario che ciascun vaccino stabulogeno/autovaccino possieda un proprio protocollo di preparazione, anch’esso autorizzato dal Ministero della Salute.

L’offerta può variare da Istituto a Istituto: ad oggi, tutti i laboratori di produzione sono equipaggiati per la produzione dei vaccini attivi nei confronti di molti microrganismi Gram positivi e negativi responsabili di malattie prevalentemente respiratorie, gastrointestinali, riproduttive e dermatologiche, interessanti le specie bovina, suina, ovi caprina, equina, aviare, i carnivori (sia domestici che selvatici) e talune specie ittiche: Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., Pasteurella spp., Yersinia spp., Bordetella spp., Leptospira spp., Mycoplasma spp., Clostridium spp., E. coli e salmonelle responsabili di aborto del cavallo e della pecora.

Ci sono poi taluni Istituti autorizzati alla preparazione dell’autovaccino per la papillomatosi bovina, per la malattia emorragica del coniglio e per la malattia della lepre bruna, queste ultime due causate da virus appartenenti alla famiglia Caliciviridae. Nella rete IIZZSS figurano altresì reparti di produzione con esperienza nella preparazione di vaccini stabulogeni per specie ittiche: è il caso dei vaccini stabulogeni attivi contro la malattia della bocca rossa da Yersinia ruckeri, la foruncolosi da Aeromonas salmonicida, la vibriosi da Vibrio anguillarum e la lattococcosi da Lactococcus garvieae.

Ciascuna produzione viene effettuata secondo quanto previsto da specifiche Procedure Operative Standard; alcune fasi relativi alla preparazione dei vaccini stabulogeni batterici risultano comuni a più vaccini e qui di seguito si riportano.

Il veterinario richiedente, a seguito di un sospetto diagnostico, invia un campione biologico al reparto Accettazione e Controllo dell’IZS competente per territorio che lo trasferisce al Reparto di Diagnostica affinché provveda all’isolamento dell’agente patogeno. Il campione è accompagnato da un modulo di accettazione campioni e di richiesta di preparazione del vaccino, previo isolamento, oltre che da una Ricetta Elettronica Veterinaria (REV), la cui compilazione è obbligatoria dal 2019. Il, o i patogeni ritenuti responsabili della malattia sono sottoposti ad isolamento e tipizzazione mediante metodi microbiologici classici e/o biomolecolari. Ad esito favorevole dell’isolamento, il reparto diagnostico trasferisce l’isolato o gli isolati al reparto di produzione cui spetta il compito di preparare il vaccino. Gli isolati sono quindi clonati in un terreno di coltura idoneo e successivamente, dopo test di purezza e identità, le colture pure sono amplificate in una quantità di terreno funzionale alle dosi di vaccino richieste. La coltura batterica, raggiunto uno sviluppo adeguato, è raccolta e inattivata mediante diluizione in una soluzione salina sterile contenente concentrazioni variabili di formaldeide, cui fa seguito l’incubazione della sospensione a 37° C per il tempo necessario ad inattivare la coltura, variabile da alcune ore a diversi giorni.

Accertata l’inattivazione, è possibile migliorare il potere immunizzante della preparazione mediante l’aggiunta di adiuvanti specifici alle concentrazioni dichiarate nei protocolli di produzione autorizzati per ciascun vaccino. Una volta confermata l’inattivazione batterica, il prodotto è diluito in soluzione fisiologica contenente il conservante sodio etilmercuritiosalicilato allo 0,005%, per raggiungere una torbidità (determinata con standard McFarland) corrispondente ad una concentrazione finale attesa. Il prodotto semilavorato è sottoposto a controllo di sterilità e, per i vaccini batterici derivanti da microrganismi Gram negativi, a ricerca delle endotossine. Il confezionamento avviene in condizioni di sterilità e il prodotto è dispensato in flaconi di vetro depirogenati, di capacità variabile e funzionali al numero di dosi richieste.

Prima della consegna, il prodotto confezionato è sottoposto ai controlli prescritti dalla normativa vigente e dalla Farmacopea Europea, ovvero a controllo di sterilità, ad analisi chimiche per la rilevazione dei livelli di sostanze inattivanti e, se previsto, a controllo della tossicità residua mediante test in vitro e, solo se indicato in specifiche monografie della Farmacopea Europea vigente, a prova biologica su specie di destinazione e/o su animali da laboratorio. Ad esito favorevole dei sopracitati controlli, il prodotto viene etichettato con il rispettivo numero di lotto e può essere consegnato al richiedente. Questi controlli assicurano il rilascio di un prodotto sicuro ed efficace. Il DM 287 prevede la registrazione dei risultati dell’intervento vaccinale mediante compilazione di un modulo di valutazione dell’efficacia del vaccino. Il veterinario richiedente ha inoltre il dovere di segnalare eventuali eventi avversi sospetti del farmaco, nel qual caso l’autorità competente, a fronte di un evidente e grave rischio per la salute animale e/o la sanità pubblica, può vietare la fornitura del medicinale in oggetto, come previsto dall’articolo 134 del Regolamento UE 2019/6.

Come richiederli

Il veterinario libero professionista conferisce all’accettazione dell’IZS competente per territorio il campione biologico dal quale eseguire l’isolamento del o dei patogeni ritenuti responsabili di malattia. Il materiale è accompagnato da un modulo di accettazione campioni e di richiesta di preparazione del vaccino. In tal caso, oltre al modulo, è necessario esibire la REV per il vaccino stabulogeno d’interesse e la ricevuta di pagamento delle spese di preparazione.

I tempi di attesa variano, per ciascun vaccino, da poche settimane a due mesi, salvo complicazioni. Una volta completata la preparazione e ottenuto un esito favorevole dai controlli previsti, il lotto vaccinale viene consegnato al richiedente tramite la farmacia dell’IZS.

Conclusioni

Benché la loro produzione rientri tra le attività tradizionali da sempre svolte dalla rete IIZZSS, i vaccini stabulogeni stanno guadagnando da ormai un decennio una crescente attenzione quali indispensabili ed efficaci strumenti di prevenzione non solo di malattie infettive, ma anche del temibile fenomeno dell’antimicrobico resistenza.

I valori fondanti dell’attuale normativa di Sanità animale, il Regolamento UE 2016/429, sono riassumibili nelle parole: “prevenzione” e “salute unica – One Health”. Non è più possibile assicurare la salute dell’uomo se non si ha cura dell’ecosistema e degli animali, domestici e selvatici, che lo abitano. I tre attori, l’uomo, gli animali e l’ambiente, hanno uguale importanza e le recenti emergenze sanitarie, come la pandemia da SARS CoV-2 o i focolai di influenza aviaria ad alta patogenicità, dimostrano che la linea di separazione che l’uomo ha sempre pensato di porre tra sé ed il mondo animale non è poi così netta, anzi: i continui spostamenti da un paese all’altro, l’espansione in areali un tempo abitati esclusivamente da animali selvatici, il cambiamento climatico in corso, riducono sempre più questa linea di separazione, ragione per la quale è ormai evidente che bisogna avere cura dell’ambiente, degli animali e dell’uomo come se fossero unico corpo. La cura di questo unico corpo si può realizzare sicuramente attraverso l’uso giudizioso delle molecole antimicrobiche e prevenendo la comparsa e la diffusione delle malattie infettive attraverso misure di biosicurezza e lo sviluppo di vaccini efficaci, sicuri, dai costi limitati. Sicuramente i vaccini stabulogeni hanno queste caratteristiche e la sinergia tra allevatore, veterinari libero professionisti e rete IIZZSS è stata e deve continuare ad essere un’arma vincente al servizio della sanità animale e della salute pubblica, un tempo distinte ma oggi rappresentanti una sola salute di un unico pianeta, One Health, One Earth.

Autore

Dr. Mauro Di Ventura (m.diventura@izs.it)
Responsabile del reparto di produzione
Istituto Zooprofilattico Sperimentale dell’Abruzzo e del Molise “G. Caporale”